Pengendalian optimal terhadap penyebaran flu burung melalui pendekatan model epidemi flu burung pada unggas dan manusia dilakukan dengan menggunakan prinsip Pontryagin. Pengendalian ini bekerja dengan menambahkan variabel kendali pada model matematika dan mengoptimalkan fungsional objektif. Variabel kendali yang ditambahkan pada model berupa pengobatan pada subpopulasi manusia yang terinfeksi dan depopulasi pada subpopulasi unggas yang terinfeksi. Tujuan dari pengendalian ini yaitu untuk meminimumkan jumlah subpopulasi manusia yang terinfeksi dan jumlah subpopulasi unggas yang terinfeksi serta biaya yang diperlukan selama pengobatan dan depopulasi. Model diselesaikan secara numerik menggunakan metode Runge-Kutta. Sementara proses pengendalian diselesaikan secara numerik dengan bantuan toolbox DOTcvpSB pada bahasa pemrograman Matlab. Setelah dibandingkan dengan hasil simulasi numerik model epidemi flu burung tanpa kendali, hasil simulasi numerik model epidemi flu burung dengan kendali menunjukkan bahwa pengobatan mampu menurunkan jumlah subpopulasi manusia yang terinfeksi hampir 100%. Begitu juga dengan depopulasi yang mampu menurunkan jumlah subpopulasi unggas yang terinfeksi hampir 100%. Sehingga dengan kata lain penyebaran virus flu burung dapat dikendalikan dengan baik jika dilakukan depopulasi pada unggas yang terinfeksi dan pengobatan pada manusia yang terinfeksi.Kata kunci: depopulasi, flu burung, kendali optimal, model epidemi, pengobatan, Pontryagin.